1996年，如今在得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心工作的免疫學(xué)家James Allison證實(shí)，斷開一種被稱為CTLA-4的檢查點(diǎn)蛋白能幫助小鼠對抗。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)表明，有一種辦法能重新調(diào)動T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)對癥的武器）的活性并且打敗癌癥。     2011年，美國食品和監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了檢查點(diǎn)劑(雞尾酒招商)—— 一種名為易普利姆瑪、可CTLA-4的，以晚期黑色素瘤。由此帶來的改善并不大：約20%的病人因易普利姆瑪受益，生存增益平均不到4個(gè)月。不過，一小部分服用者在開始的10年后仍然健在。這同大部分新的形成鮮明對比，因?yàn)楹笳咄ǔＴ诙唐趦?nèi)令更多患者受益，但不會產(chǎn)生持久的反應(yīng)。     易普利姆瑪在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的一大批檢查點(diǎn)劑中處于地位。該的研發(fā)者紐約百時(shí)美施貴寶公司隨后獲得對另一種——納武單抗的批準(zhǔn)。該可PD-1蛋白。諸多其他公司也紛紛進(jìn)軍免疫療法領(lǐng)域，正如來自加州大學(xué)洛杉磯分校的Edward Garon等學(xué)術(shù)界人士所做的那樣。“我們的研究組非常高興轉(zhuǎn)向這一領(lǐng)域。”在2012年開始關(guān)注檢查點(diǎn)劑的Garon表示，“很明顯，這將產(chǎn)生巨大的影響。”     不過，即便是檢查點(diǎn)劑家族在快速擴(kuò)展，這些也遇到了令人沮喪的相同障礙：僅有少數(shù)病人經(jīng)歷了持久的病情緩解。諸如前列腺或的一些癌癥，即便對有所反應(yīng)，效果也很差。     進(jìn)一步的研究提出了可能的解釋：很多對這些反應(yīng)不佳的人也開始了。用專業(yè)術(shù)語來說，就是他們體內(nèi)的沒有發(fā)炎。研究人員推斷，如果他們能首先激起T細(xì)胞的這種反應(yīng)，并且將細(xì)胞召集到邊緣，便有可能利用檢查點(diǎn)劑獲得更好的結(jié)果。     意識到這一點(diǎn)后，競相測試組合的熱潮開始到來。放射和一些化學(xué)療法能殺死足夠的細(xì)胞，從而釋放隨后可能被免疫系統(tǒng)識別為外來細(xì)胞并對其發(fā)起攻擊的蛋白。含有這些蛋白的疫苗，能產(chǎn)生類似的效果。“在某種程度上，人們可以提出這樣的論斷，即幾乎任何都能同免疫療法很好地結(jié)合在一起。”Garon說，“但很明顯，我們知道并非所有都能成功。”     組合接受測試     接受測試的首批組合之一由兩種免疫療法——易普利姆瑪和納武單抗組成。盡管兩種的目標(biāo)相同，即令T細(xì)胞靜默，但它們發(fā)揮作用的方式并不相同：CTLA-4防止T細(xì)胞的；PD-1的作用則是一旦這些細(xì)胞浸潤到及其環(huán)境中，便阻攔它們。用阻攔兩種蛋白的化合物小鼠，也會產(chǎn)炎更嚴(yán)重的。“人們有理由認(rèn)為，如果你能同時(shí)阻攔兩者，T細(xì)胞將更容易殺死。”紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥醫(yī)院學(xué)家Michael Postow表示。     易普利姆瑪和納武單抗能共同將晚期黑色素瘤患者的反應(yīng)率從僅使用易普利姆瑪?shù)?9%提高到58%。Postow表示，雖然和單獨(dú)利用任何一種相比，該組合產(chǎn)生了更加危險(xiǎn)的副作用，但內(nèi)科醫(yī)生正在學(xué)習(xí)如何免疫療法帶來的反應(yīng)。     通常，在被單獨(dú)服用時(shí)，易普利姆瑪并不能幫助肺癌患者，但如今研究人員正利用納武單抗進(jìn)行測試。Garon介紹說，正常情況下，他們并不用費(fèi)心研究一種涉及到單獨(dú)服用并沒有效果的的組合。     他同時(shí)表示，新的方法正在免疫學(xué)領(lǐng)域打下根基，但一些研究人員擔(dān)心，這項(xiàng)努力會被浪費(fèi)。科學(xué)家還在將其他檢查點(diǎn)蛋白如TIM-3 和LAG-3的劑同阻攔PD-1的檢查點(diǎn)劑結(jié)合進(jìn)行測試。     研究人員長期追尋但被臨床試驗(yàn)中的反復(fù)失敗所累的癌癥疫苗或許也將迎來復(fù)興。目前，已出現(xiàn)了20多種利用檢查點(diǎn)劑的癌癥疫苗試驗(yàn)。     一些頗有前途的組合已被意外獲得的臨床觀測結(jié)果發(fā)現(xiàn)。約翰斯·霍普金斯大學(xué)的研究人員開展了可改變?nèi)旧w上化學(xué)標(biāo)簽的表觀遺傳試驗(yàn)。他們將未對產(chǎn)生反應(yīng)的少數(shù)肺癌患者轉(zhuǎn)到一項(xiàng)納武單抗的臨床試驗(yàn)中。其中5人產(chǎn)生了反應(yīng)，這比預(yù)期的比例高很多。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)成為一項(xiàng)于2013年啟動、目前正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)的“種子”。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在研究表觀遺傳和免疫療法的組合。目前，臨床前的工作已提供了表觀遺傳能影響免疫反應(yīng)的證據(jù)。     或能帶來真正的進(jìn)步     Wolchok表示，這些偶然獲得的觀察結(jié)果或能帶來真正的進(jìn)步。“我們趕上了一波熱潮。”不過，從這些組合中汲取多的經(jīng)驗(yàn)將需要更加精心設(shè)計(jì)的臨床前研究，以支撐人類研究。正如對組合化學(xué)療法的關(guān)注推動了兒科白血病的進(jìn)步，現(xiàn)有的狂熱將需要精心的謀劃，以研究療法的正確配對和時(shí)間設(shè)置。     另一類被稱為靶向的，也從免疫療法中受到極大的推動。這些靶向帶有特定突變蛋白的被擁有這些突變的患者服用時(shí)產(chǎn)生了很高的反應(yīng)率，但經(jīng)常發(fā)展出對這些的抵抗力并且卷土重來。研究人員推斷，將靶向和檢查點(diǎn)劑配對，能同時(shí)產(chǎn)生高的反應(yīng)率和持久的病情緩解。     早出現(xiàn)的針對黑色素瘤的靶向療法之一是一種針對能驅(qū)動生長的BRAF蛋白中特定突變的劑。不過，當(dāng)實(shí)驗(yàn)參與者表現(xiàn)出可能的損傷跡象時(shí)，將這種同易普利姆瑪相結(jié)合的早期嘗試被放棄。沒有人受傷，但對于一些人來說，這是一個(gè)關(guān)于組合會產(chǎn)生不期而至的副作用的重要提醒。“對于我們來說，這是一個(gè)很好的教訓(xùn)。”Wolchok表示，“它并不像我們想象的那么簡單。”     安德森癌癥中心癌癥研究人員Jennifer Wargo認(rèn)為，在臨床試驗(yàn)期間仔細(xì)關(guān)注樣本采集，將幫助科學(xué)家及早地捕捉到毒性問題。“我們僅研究臨床終點(diǎn)，這是錯(cuò)誤的。”Wargo說，“對于如何運(yùn)行這些試驗(yàn)，我們需要變得更加聰明。”     在新一次試驗(yàn)中，Wolchok想將免疫療法同一種靶向細(xì)胞通路的結(jié)合起來。一些癌癥細(xì)胞利用該通路維持著快速分裂。該通路受到MEK蛋白的調(diào)控，而擁有這種通路中突變的惡性，起來將極其困難。       不過，該通路對T細(xì)胞的發(fā)育也至關(guān)重要，因此Wolchok正致力于判定的恰當(dāng)時(shí)機(jī)。一種方法是利用MEK劑將小鼠體內(nèi)的靜默，并且釋放抗原。隨后，他將在加入免疫療法前等待T細(xì)胞反應(yīng)的復(fù)原。“你想要確保在關(guān)掉這一信號通路的同時(shí)，不會將免疫系統(tǒng)。”     Garon以樂觀的態(tài)度觀察著此類試驗(yàn)，但他同時(shí)意識到，關(guān)于這些組合將表現(xiàn)得多好可能存在限制。他從一種來自早些年的中看到了警世故事。該主要對擁有EGFR蛋白中突變的人群起作用。研究人員花費(fèi)10年時(shí)間，試圖尋找能將未出現(xiàn)反應(yīng)的病人轉(zhuǎn)變成應(yīng)答者的。“現(xiàn)在很清楚的是，可能并沒有此類抗原。”Garon說，“我希望我們將不會重復(fù)同一種應(yīng)答，但我們不得不非常謹(jǐn)慎地觀察獲得的數(shù)據(jù)。”